En las uvas de la ira se narra la historia de una familia de granjeros del Medio Oeste de EE.UU., Oklahoma.

Los Joad – cuyo hijo Tom, el segundo, vuelve a casa, con la libertad condicional, después de estar cuatro años en la cárcel por un homicidio involuntario, tras una pelea - que, como tantos otros se ven obligados a abandonar sus granjas en busca de un mejor futuro en California, en la recolección de naranjas.

Ocurre después de la caída de la bolsa de Wall Street, en lo que se denominó la Gran Depresión. A causa de la crisis bancaria miles de familias se quedaron sin sus casas al no poder pagar a los bancos.

Además a ello se unió el “Dust Bowl” de Oklahoma, que provocó malas cosechas por la sequía, a lo cual se unió el uso de los tractores que restaba mano de obra al campo.
También les acompañaron la familia Wilson.

El camino hacia California a través de la carretera 66, en una vieja camioneta, es largo y lleno de infortunios (el novelista lo compara con el caminar de una tortuga, representado a través de este animal la lucha de la clase obrera).

A la familia Joad, incluido el tío John, les acompaña el predicador Casy, amigo de la familia, que ha perdido la fe ya que es un mujeriego. Además opina que lo sagrado del hombre no proviene de un Dios lejano sino de las propias personas.

En él viaje van perdiendo las esperanzas, al mismo tiempo que pierden a los abuelos que mueren antes de llegar a la supuesta tierra prometida.

El hijo mayor de los Joad, Noah decide separarse de la familia para ir a otro lugar a buscar fortuna.

Igualmente hace su cuñado, Connie Rivers, a pesar del embarazo de la hermana, a la cual abandona.

La madre Joad es la que mantiene unida al resto de la familia.

La ira de los campesinos hambrientos crece al ver como los propietarios de los cultivos prefieren dejar pudrirse los frutos antes que recogerlos porque, al parecer, no les es rentable por la carestía de la mano de obra.

Los “okies”, como son llamados esos inmigrantes americanos de Medio Oeste por los californianos, son tratados de forma inhumana por los codiciosos terratenientes, al igual que lo fueron por los banqueros.

Son hacinados en campamentos y contratados para cubrir el puesto de los trabajadores agrícolas que, en huelga, luchan por unas mejoras salariales ya que, el exceso de mano de obra, había hecho que bajasen mucho los salarios en California.

A cambio, los Joad descubren la solidaridad de los que son como ellos. Se ayudan unos a otros para poder resistir y salir adelante en una California que no sólo no era “el cielo prometido” sino que se había convertido en un infierno para ellos.

Un lugar en el que ya no cabía la esperanza de una vida mejor. Continúan su camino y por fin llegan a Weedpatch, un campamento del gobierno con buenas condiciones sanitarias que está dirigido por un comité compuesto por las personas que en él habitan y sin policía.

Allí viven en solidaridad, realizando trabajos comunitarios. Después de un tiempo, al no encontrar trabajo para todos los componentes de la familia, deciden marchar de allí, llegando al Rancho Hooper (Hooper Ranch).

Allí les contratan para la recogida de los melocotones, con un salario más alto ya que, en realidad, con su trabajo rompen la huelga que los otros trabajadores agrícolas han comenzado reclamando mejoras salariales.

Tom descubre que uno de los líderes es su amigo Casy. Éste es atacado por anti huelguistas (strike breakers) y es asesinado por uno de ellos con un pick handle (pico).

Tom, al defenderse de ese hombre, le mata. Él resulta herido. La policía le busca por lo que Ma Joad, su madre, le esconde y decide que han de irse de allí.

Pero Tom, decide quedarse y luchar por los derechos de los trabajadores y, a consecuencia de ello mantiene una pelea matando a un hombre por lo que es buscado por el sheriff el cuál, junto con sus policías, siempre vigila a los “rojos” o agitadores, como ellos llaman a todo aquel que reclama mejores salarios.

Finalmente los pocos que quedan en la familia parten sin él en busca de ese trabajo que les brinde la oportunidad de una vida mejor, en medio de una gran lluvia.